Akcja toczy się w alternatywnym świecie, podobnym do rzeczywistego, w roku 1914. Podstawową różnicą jest istnienie alchemii, która jest formą nauki. Jak każda nauka, alchemia rządzi się swoimi prawami, z których podstawowym jest zasada równowartej wymiany (jap. tōka-kōkan): aby coś uzyskać, należy w zamian poświęcić coś o tej samej wartości.
Główni bohaterowie to bracia Edward i Alphonse Elric, mieszkający sami z matką Trishą, ponieważ ojciec, Van Hohenheim – poważany alchemik – opuścił ich, gdy byli mali. Pewnego dnia ich matka zachorowała, a niedługo potem zmarła. Transmutacja ludzi była niezbadaną, niebezpieczną dziedziną alchemii i była surowo zakazana przez prawo. Mimo to, Edward i Alphonse zdecydowali się na podjęcie ryzyka i przywrócenie matki do życia. Wynik ich działania okazał się tragiczny dla obu braci – transmutacja zakończyła się porażką. Bracia otworzyli tzw. Bramę – twór widziany tylko przez tych, których dotyczyła ekstremalna wymiana; w zamian za pokazanie braciom „Prawdy”, w myśl zasady równowartej wymiany, zabrała ona lewą nogę Edwarda, a Alphonse'a wciągnęła w całości. Edward chcąc ratować brata, w ostatniej chwili poświęcił swoją prawą rękę, aby zatrzymać duszę brata – udało mu się ją osadzić w starej zbroi stojącej nieopodal kręgu, który nakreślili.
Zaklęty w zbroję Alphonse uratował brata niosąc go do domu przyjaciółki Winry Rockbell, która wraz z babcią Pinako specjalizowała się w tworzeniu automatycznych zbroi – mechanicznych protez utraconych kończyn. Z powodu otrzymanych kończyn Ed otrzymał później przydomek Stalowego Alchemika (jap. Hagane no Renkinjutsushi). Postanowił także naprawić swój błąd i przywrócić ciało brata. W dalszym ciągu upatrywał swoją szansę w alchemii, dlatego też postanowił zaciągnąć się do wojska i pracować dla niego na kontrowersyjnym stanowisku państwowego alchemika, aby mieć swobodny dostęp do zbiorów biblioteki wojskowej. Podczas swoich wędrówek Edward i Alphonse natrafiają na trop kamienia filozoficznego, substancji pozwalającej na ominięcie podstawowego prawa równowartej wymiany (brak potrzeby dania czegoś w zamian).